ทิศเหนือ ติดต่อกับ จังหวัดสกลนคร และจังหวัดนครพนม
ทิศใต้ ติดต่อกับ จังหวัดยโสธร และจังหวัดอำนาจเจริญ
ทิศตะวันออก ติดต่อกับ สาธารณรัฐประชาธิปไตยประชาชนลาว
ทิศตะวันตก ติดต่อกับ จังหวัดกาฬสินธุ์ และจังหวัดร้อยเอ็ด

ภูมิประเทศ
จังหวัดศรีสะเกษ ตั้งอยู่บนขอบแอ่งที่ราบลุ่มโคราชด้านตะวันออก เป็นบริเวณที่มีผืนแผ่นดินกว้างขวาง อาจเรียกได้ว่าเป็นบริเวณลุ่มแม่น้ำมูล - แม่น้ำชีตอนล่าง ซึ่งอุดมไปด้วยลุ่มน้ำ ลำห้วยหลายสายไหลมาบรรจบในเขตอีสานใต้ ลักษณะภูมิประเทศด้านใต้เป็นที่สูงแล้วค่อยๆลาดเอียงไปทางเหนือ ตอนกลางเป็นที่ลาดเอียงเล็กน้อยและที่ราบลอนลาด ตอนเหนือเป็นที่ราบลุ่ม

ภูมิอากาศ
ลักษณะภูมิอากาศโดยทั่วไปของจังหวัดมุกดาหารคล้ายคลึงกับจังหวัดต่างๆ ในภาคตะวันออกเฉียงเหนือ
ฤดูร้อน ร้อนจัด ฤดูหนาว หนาวจัด อุณหภูมิเฉลี่ยต่ำสุด 21.1 องศาเซลเซียส สูงสุด 29.5 องศาเซลเซียส